百科：腫瘤免疫療法的原理和爭議

21歲的大學生魏則西在武警北京總隊第二醫(yī)院進行樹突細胞-細胞因子激活的殺傷細胞（DC-CIK）治療（腫瘤免疫療法的一種）后死亡，引發(fā)了人們對腫瘤免疫療法的關(guān)注。腫瘤免疫療法是什么療法，原理是什么，有多大效果？

腫瘤免疫療法的機理

　　腫瘤免疫療法指的是，以腫瘤抗原刺激機體內(nèi)在的免疫保護機制，從而達到治療腫瘤或預防腫瘤復發(fā)的治療方法。
　　腫瘤免疫療法有很多種，也有多種叫法，如生物細胞免疫療法、過繼性免疫療法、腫瘤疫苗和免疫調(diào)節(jié)劑等，但都可統(tǒng)稱為腫瘤免疫療法。其中，過繼性免疫療法是目前應用得比較多，但在治療效果上良莠不齊，在國內(nèi)管理上比較混亂的一大類。
　　過繼性免疫治療是把病人的免疫細胞（各種淋巴細胞）分離、體外激活并回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)以攻擊腫瘤，實際上就是回輸經(jīng)過改造或修飾的抗原特異性或抗原非特異性淋巴細胞。這些細胞要么增強了對腫瘤細胞的殺傷力，要么能增強對腫瘤細胞的識別能力并引導其他免疫細胞對腫瘤細胞進行殺傷。
　　這些細胞包括淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、細胞因子激活的殺傷細胞（CIK）、樹突細胞-細胞因子激活的殺傷細胞（DC-CIK）、細胞毒性T淋巴細胞（CTL）、自然殺傷細胞（NK和NKT）、T細胞抗原受體T細胞（TCR-T）、γδT細胞（其TCR由γ和δ鏈組成）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）等。
　　腫瘤免疫細胞治療從提出概念到如今已有20年的歷史，這期間腫瘤免疫療法的技術(shù)發(fā)展大致可以分為四個階段：一是淋巴因子激活的殺傷細胞療法（LAK）;二是細胞因子激活的殺傷細胞（CIK）和自然殺傷細胞（NK）療法;三是樹突細胞-細胞因子激活的殺傷細胞（DC-CIK）和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）療法;四是嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法。由于CAR-T的靶向性明確，因此現(xiàn)在被視為比較有前景的腫瘤免疫療法。
　　
　　從理論上來看，腫瘤免疫療法有一些獨特的優(yōu)點：一是通過主動免疫能夠激發(fā)全身性的抗腫瘤效應，與手術(shù)、放療相比，作用范圍更加廣泛，特別適用于多發(fā)病灶或有廣泛轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤;二是腫瘤免疫療法通過調(diào)動機體自身的力量達到抗腫瘤作用，與放療和化療相比，副作用比較小。所以，腫瘤免疫療法又被視為繼手術(shù)、放療和化療之后的第四大腫瘤治療技術(shù)。
　　腫瘤免疫療法的特點是通過腫瘤表達的抗原去刺激機體的免疫系統(tǒng)，但是部分腫瘤表達的抗原又是自身組織的正常成分，所以腫瘤免疫療法可能打破自身免疫耐受而導致自身免疫疾病的發(fā)生。
　　當然，最重要的是，腫瘤免疫療法迄今只有例數(shù)較少的人體試驗治療，還達不到臨床醫(yī)學要求的循證治療的結(jié)果，因此效果并不確定，歐美國家并不像中國這樣把腫瘤免疫療法當作常規(guī)療法用于臨床治療。

DC-CIK療法的爭議

　　在中國目前使用得較多的是DC-CIK療法，但正是這一治療最后導致了魏則西的死亡，由此讓DC-CIK療法深陷爭議，當然，對于其他腫瘤免疫療法也有爭議。
　　DC-CIK療法的原理是，通過樹突細胞刺激的細胞因子激活的殺傷細胞來殺傷腫瘤細胞。樹突細胞是已知機體內(nèi)抗原呈遞能力最強的細胞，通過對腫瘤抗原的攝取和抗原提呈，可以有效誘導及活化免疫效應細胞，從而介導強大的特異性腫瘤免疫攻擊力。樹突細胞能誘導產(chǎn)生大量效應T細胞（細胞因子激活的殺傷細胞），啟動T細胞遷移至腫瘤部位，同時保持T細胞在腫瘤部位的長期存在，而且樹突細胞還有抑制腫瘤血管生成的作用。
　　細胞因子激活的殺傷細胞是一種新的免疫活性細胞，最初是指在正常人體外周血中只占1%～5%的cd3+、cd56+T淋巴細胞。目前國內(nèi)外制備的用于過繼性免疫治療的細胞因子激活的殺傷細胞實際上是體外擴增出的以cd3+、cd56+、cd8+為主的異質(zhì)性細胞群。該細胞群是在多種細胞因子如白細胞介素2（ILl-2）、γ干擾素（IFN）和某些單克隆抗體的刺激下，由從外周血、骨髓或臍血中分離出來的單個核細胞在體外培養(yǎng)擴增而成。細胞因子激活的殺傷細胞是高細胞毒性的細胞（殺傷細胞），兼有T淋巴細胞強大的腫瘤殺傷活性和自然殺傷細胞（NK）的非主要組織相容性復合物（MHC）限制性殺傷腫瘤細胞的特點，可以提高殺傷腫瘤細胞的效果。
　　樹突細胞是機體免疫應答的始動者，能夠誘導持久有力的特異性抗腫瘤免疫反應，細胞因子激活的殺傷細胞可通過非特異性免疫殺傷作用清除腫瘤患者體內(nèi)微小殘余病灶，所以負載腫瘤抗原的樹突細胞與細胞因子激活的殺傷細胞有機結(jié)合（DC-CIK）能產(chǎn)生特異性和非特異性的雙重抗腫瘤效應。

　　但是，對于腫瘤的免疫治療，尤其是DC-CIK療法業(yè)內(nèi)有不同的爭論。一個說法是，這是被美國淘汰或棄之不用的，但是一些研究人員認為DC-CIK療法還是有效的，至少對部分腫瘤有效，而且有的療效還比較好。例如，日本研究人員發(fā)表于英國《柳葉刀》雜志上的一篇文章表明，肝癌術(shù)后應用細胞因子激活的殺傷細胞治療的患者術(shù)后復發(fā)率降低18%，5年復發(fā)率降低16%。天津市腫瘤醫(yī)院聯(lián)合應用CIK細胞治療晚期腎癌，患者中位生存期達到46個月，但單純應用IL-2聯(lián)合干擾素治療的患者中位生存時間為19個月。
　　這些研究說明DC-CIK等腫瘤免疫療法是有一定療效的，但是療效有多大，是否對于所有腫瘤都有效，都需要更多的研究來證明。而且，最重要的是目前腫瘤免疫療法的臨床治療樣本少，缺乏多中心隨機臨床試驗的結(jié)果。因此，根據(jù)循證醫(yī)學的原則，腫瘤免疫療法只是一種處于試驗性階段的療法。諾貝爾獎得主采用DC-CIK療法的真相
　　樹突細胞最先由2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者之一、加拿大的免疫學家拉爾夫·斯坦曼發(fā)現(xiàn)，由于發(fā)現(xiàn)了樹突細胞及其生物功能并建立了完整的技術(shù)體系，斯坦曼被稱為“樹突細胞之父”。由于對這種細胞有比較深入的認識，斯坦曼曾用樹突細胞療法治療自己的胰腺癌。
　　對于這種治療，一種說法是，相較于大部分胰腺癌患者只能存活數(shù)周到數(shù)月，斯坦曼采用樹突細胞療法使自己的生命延長了約4年。
　　但是，這種說法并沒有得到確切的科學驗證。2007年，斯坦曼診斷出患了胰腺癌，他嘗試了多種療法，后來斯坦曼認為，利用其發(fā)現(xiàn)的樹突細胞可以激發(fā)和增強自身的免疫力，依靠樹突細胞去清除腫瘤。其實，斯坦曼并非是用現(xiàn)在的DC-CIK療法來治療自己的胰腺癌，而是用基于樹突細胞研制的疫苗來治療癌癥。
　　斯坦曼生前至少嘗試過兩種樹突細胞疫苗，使用的樹突細胞和腫瘤抗原均是從其體內(nèi)分離得到的。所不同的是，一種抗原是直接來自腫瘤組織短肽，另一種則是腫瘤細胞的RNA表達后生成的抗原。試驗結(jié)果表明，注射了這種來自于腫瘤的樹突細胞疫苗后，斯坦曼體內(nèi)的免疫反應確實發(fā)生了變化，約占總數(shù)8%的淋巴細胞以腫瘤細胞作為靶點進行攻擊。
　　斯坦曼和其他研究人員都不會因為其存活時間比其他胰腺癌患者長來完全肯定樹突細胞疫苗治療的作用，斯坦曼的治療團隊成員在接受英國《自然》雜志采訪時表示，至今無法判斷，免疫治療是否產(chǎn)生了效果，因為斯坦曼至少嘗試了8種不同的新的癌癥治療技術(shù)。他比其他胰腺癌患者存活的時間長不應當排除其嘗試過的所有療法。
　　在斯坦曼的實驗室里經(jīng)常聚集著來自羅氏、基因泰克等制藥公司的腫瘤專家。斯坦曼與這些專家像討論研究項目一樣，坦然地談論自己的病情，不斷調(diào)整著治療策略，既接受常規(guī)的藥物化療，也接受樹突細胞疫苗治療。
　　由于樹突細胞疫苗治療只在斯坦曼一個人身上做過試驗，因此，即便該療法顯示了效果，單個病例也并不具有統(tǒng)計學上的意義，即無法判斷這項技術(shù)是否有效。而且，即便是今天，樹突細胞和細胞因子激活的殺傷細胞這兩種細胞療法在動物試驗中獲得治療腫瘤有效的論證，但始終沒有在人群中得到論證。根據(jù)國際癌癥中心的記錄，運用細胞因子激活的殺傷細胞進行治療的臨床試驗，完成的僅有兩項Ⅱ期臨床試驗的研究，而無論是藥物還是技術(shù)都要在完成Ⅲ期臨床研究后才能上市。另外，這些Ⅱ期臨床試驗都是將細胞因子激活的殺傷細胞用于治療血液病，而非治療癌癥。
　　研究人員還認為，樹突細胞和細胞因子激活的殺傷細胞療法難以產(chǎn)生肯定效果的原因在于，這些細胞在體外培養(yǎng)擴增的量很少，活性也不高。輸入到體內(nèi)很快就凋亡了，難以產(chǎn)生效果。

腫瘤免疫療法將進一步發(fā)展

　　魏則西接受DC-CIK療法去世后，2016年5月4日，國家衛(wèi)計委醫(yī)政醫(yī)管局召開視頻會議，明確規(guī)定禁止未經(jīng)審批的第三類醫(yī)療技術(shù)（包括腫瘤免疫療法）。此外，國家衛(wèi)計委也要求禁止醫(yī)院變相承包科室，嚴格醫(yī)療類廣告審查。
　　中國對醫(yī)療技術(shù)分成了三類。第一類醫(yī)療技術(shù)是指安全性、有效性確切，醫(yī)療機構(gòu)通過常規(guī)管理在臨床應用中能確保其安全性、有效性的技術(shù)。第二類醫(yī)療技術(shù)是指安全性、有效性確切，涉及一定倫理問題或者風險較高，衛(wèi)生行政部門應當加以控制管理的醫(yī)療技術(shù)。第三類醫(yī)療技術(shù)是指具有下列情形之一，需要衛(wèi)生行政部門加以嚴格控制管理的醫(yī)療技術(shù)：一是涉及重大倫理問題;二是高風險;三是安全性、有效性尚需經(jīng)規(guī)范的臨床試驗研究進一步驗證;四是需要使用稀缺資源;五是衛(wèi)生部門規(guī)定的其他需要特殊管理的醫(yī)療技術(shù)。
　　在叫停腫瘤免疫療法的臨床治療之前，國家衛(wèi)計委尚未批準任何機構(gòu)開展免疫細胞治療項目，也未組織過開展腫瘤免疫治療技術(shù)相關(guān)的臨床試驗。這也意味著，目前國內(nèi)普遍采用的腫瘤免疫療法臨床治療都涉嫌違規(guī)，包括DC-CIK細胞、T細胞、NK細胞、CAR-T細胞療法。同時，包括武警北京總隊第二醫(yī)院在內(nèi)的所有進行這類療法的醫(yī)療機構(gòu)都涉嫌違規(guī)使用腫瘤免疫療法。
　　需要明確的是，國家衛(wèi)計委叫停的是腫瘤免疫療法的臨床治療，但并未叫停腫瘤免疫療法的臨床試驗。這說明任何科研項目和有可能造福于患者的療法都是可以試驗和探索的，對于腫瘤免疫療法也并沒有一棍子打死或全盤封殺。
　　衛(wèi)計委“科技教育司2016年工作要點”明確將制定并印發(fā)《醫(yī)療新技術(shù)臨床研究管理辦法》和《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》，這會對中國腫瘤免疫療法的規(guī)范管理產(chǎn)生更好的作用。
　　當然，如果不從臨床試驗過渡到臨床治療，一種療法或科技探索就失去了造福于公眾和社會的意義，因此腫瘤免疫療法下一步可能會開放臨床治療。
　　但是，臨床試驗與臨床治療的最大區(qū)別是，前者要經(jīng)過審批，要遵循醫(yī)學倫理原則（包括病人的知情同意以及一種病無法和無藥可治之后才可采用試驗性療法），并且不能收取病人的治療經(jīng)費，因為病人本身就是新療法和新藥物的貢獻者，他們是在以自己的生命當人體試驗的對象。
　　在國家衛(wèi)計委下禁令之前，開展相關(guān)治療的醫(yī)院都是把腫瘤免疫療法臨床試驗當作了臨床常規(guī)治療，而且沒有經(jīng)過審批。試驗性的DC-CIK療法讓魏則西和其家庭人財兩空，這才是公眾對魏則西之死產(chǎn)生巨大憤怒的原因。
　　【責任編輯】張?zhí)锟?/p>